Photo: Shutterstock
Une étude parue dans Genome Medicine explore la variabilité de réponse clinique aux agonistes des récepteurs du GLP-1 (AR GLP-1) prescrits dans la prise en charge du diabète de type 2 et de l'obésité.
Les chercheurs ont identifié un phénomène de résistance biochimique lié à des variants du gène PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). L'enzyme PAM catalyse l'amidation, un processus cellulaire majorant la demi-vie et la puissance pharmacologique des peptides biologiquement actifs.
L'analyse translationnelle sur des modèles murins et des cohortes humaines révèle que les sujets porteurs des mutations p.S539W ou p.D563G sécrètent des quantités circulantes supérieures de GLP-1 endogène. Néanmoins, cette hypersécrétion compensatoire ne diminue pas efficacement la glycémie post-prandiale. Lors de l'ingestion d'une charge glucosée, ces individus nécessitent des concentrations hormonales plus élevées pour obtenir un effet métabolique adéquat, ce qui confirme la résistance périphérique.
L'examen des données issues de trois essais cliniques randomisés (1.119 participants) montre une efficacité thérapeutique moindre des AR GLP-1 chez ces patients. Après six mois de traitement, à peine 11,5 % des porteurs du variant p.S539W atteignent la cible thérapeutique d'HbA1c, contre 25 % des sujets non porteurs de la mutation. L'invalidation génique chez la souris reproduit fidèlement la perte de sensibilité pancréatique et gastro-intestinale, et la vidange gastrique s'accélère malgré l'administration de l'incrétine. Les autres antidiabétiques (metformine, sulfamides, inhibiteurs de la DPP-4) conservent toute leur efficacité.
Les cliniciens pourraient prochainement recourir au génotypage ciblé afin d'orienter l'algorithme décisionnel. L'utilisation d'analogues à libération ultra-prolongée palliera potentiellement ce déficit d'affinité pharmacologique.
Partager par e-mail