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Environ 10 % de la population présente un trouble dépressif majeur (MDD) à un moment donné, et près de 20 % développeront des symptômes au cours de leur vie. Malgré sa prévalence, le traitement du MDD reste partiellement inefficace : environ 30 % des patients sont résistants aux antidépresseurs conventionnels. La kétamine, administrée à faible dose par perfusion, s’est révélée efficace comme antidépresseur à action rapide, induisant une amélioration clinique en quelques heures, même chez les patients réfractaires. Cependant, son effet est transitoire et nécessite des administrations répétées pour maintenir l’amélioration symptomatique. Ces perfusions prolongées exposent les patients à des effets indésirables, notamment des troubles dissociatifs, une dépendance potentielle, et un risque élevé de rechute à l’arrêt du traitement. Une étude récente a démontré qu’il est possible de prolonger l’efficacité d’une dose unique de kétamine. Leurs travaux reposent sur un modèle mécanistique testable, développé pour expliquer l’action rapide de la kétamine via l’activation de la voie de signalisation ERK (extracellular signal-regulated kinase). Cette voie est essentielle pour la plasticité synaptique responsable des effets antidépresseurs précoces. En inhibant la phosphatase (DUSP6) qui réduit l’activité d’ERK, les chercheurs ont utilisé le composé BCI pour prolonger l’effet antidépresseur de la kétamine jusqu’à deux mois. L’application clinique de BCI reste incertaine, en raison de sa spécificité et de ses effets secondaires potentiels. Néanmoins, cette étude fournit une preuve de concept : le maintien prolongé de l’activité antidépressive de la kétamine pourrait être obtenu en modulant les voies de signalisation intracellulaires. Ces résultats ouvrent la voie à la recherche de nouvelles molécules ciblant ces voies afin d’optimiser et de prolonger l’efficacité des antidépresseurs à action rapide.

Enhanced ERK activity extends ketamine’s antidepressant effects by augmenting synaptic plasticity