Mediplanet/Pharmaplanet

Triple-negatieve borstkanker (TNBC) blijft een oncologische entiteit met een opmerkelijke agressiviteit en een bijzonder hoge resistentie tegen conventionele behandelingen. Uitzaaiingen (metastasen) vormen de belangrijkste oorzaak van de lage overlevingskansen bij patiënten met TNBC. Een preklinische studie heeft een essentieel mechanisme blootgelegd dat de verspreiding van deze kankercellen mogelijk maakt.

Onderzoekers ontdekten dat het enzym EZH2 een katalysator is voor de abnormale celdeling binnen TNBC-cellen, waardoor ze het vermogen krijgen te metastaseren. De studie suggereert dat farmacologische remming van EZH2 de regelmaat van de celdeling kan herstellen en zo de metastatische progressie kan afremmen.

Deze aanpak stelt de gangbare opvatting ter discussie die aanstuurt op het verhogen van fouten in celdeling (chromosomale instabiliteit of CIN) tot voorbij een kritiek punt om de tumorcellen tot apoptose te brengen. De onderzoekers waarschuwen namelijk dat een onvoldoende CIN juist kan leiden tot een agressievere ziekte.

De studie richt zich op de ongeveer 5% van de cellen binnen de primaire TNBC-tumor die een hoge kans hebben om te metastaseren. Deze cellen onderscheiden zich door verhoogde CIN en epigenetische veranderingen.

EZH2, een eiwit dat betrokken is bij de modificatie van de verpakking van DNA, wordt vaak overmatig geproduceerd en misbruikt door kankercellen. In het geval van TNBC leidt deze overproductie tot het stilleggen van genen die essentieel zijn voor een correcte chromosoomscheiding tijdens de mitose, waardoor veel fouten ontstaan. Klinische data bevestigen een verband tussen hoge EZH2-waarden bij patiënten en een verhoogd aantal chromosomale afwijkingen in tumoren.

Het team heeft het moleculaire mechanisme opgehelderd waarmee EZH2 CIN aanstuurt. EZH2 neutraliseert het gen tankyrase 1, dat normaal zorgt voor een goed functionerend chromosoomscheidingsapparaat. Het tekort aan tankyrase 1 veroorzaakt een overmatige opstapeling van een ander eiwit, CPAP. Deze overmaat leidt tot ongecontroleerde vermenigvuldiging van centrosomen — de structuren die verantwoordelijk zijn voor de scheiding van chromosomen — wat resulteert in foutieve delingen die drie of meer dochtercellen opleveren. Het remmen van EZH2 verminderde in preklinische modellen aanzienlijk het aantal metastasen bij TNBC en andere agressieve kankers.

Epigenetic regulation of chromosomal instability by EZH2 methyltransferase