Des chercheurs nord-américains ont créé un agoniste peptidique tétrafonctionnel de nouvelle génération visant à optimiser la perte pondérale tout en limitant les effets indésirables digestifs.
Comme on le sait, les agonistes actuels, ciblant un à trois récepteurs (GLP-1R, GIPR, GCGR), induisent des réductions pondérales de 6 – 24 %, inférieures au résultat de la chirurgie bariatrique (≈ 30 %). Les chercheurs ont identifié une quatrième cible : le récepteur Y2 du peptide YY (PYY), hormone iléale anorexigène retardant la vidange gastrique et favorisant la dépense lipidique. Cette cible joue un rôle majeur dans la signalisation post-prandiale intestino-hypothalamique, souvent altérée chez les personnes obèses. De plus, les données pharmacocinétiques suggèrent une demi-vie compatible avec une injection hebdomadaire.
Ils ont assemblé, en « bout-à-bout », des segments mimétiques de GLP-1, GIP, glucagon et PYY, conférant une affinité équilibrée pour les quatre récepteurs. In vitro, il stimule la sécrétion d’insuline glucose-dépendante, accroît la dépense énergétique mitochondriale et inhibe la prise alimentaire centrale, tandis que l’effet hyperglycémiant du glucagon est neutralisé par la co-activation de GLP-1R et GIPR. Les études précliniques font état d’une réduction pondérale supérieure à celle des mono-agonistes GLP-1, avec une incidence nauséeuse nettement moindre.
Sur le plan clinique, cette approche multirécepteurs pourrait atténuer l’hétérogénéité de réponse liée à la variabilité d’expression des cibles et offrir une perte pondérale durable, limitant la reprise observée après l’arrêt des GLP-1 mimétiques. La prise en charge optimisée impliquera néanmoins un accompagnement hygiénodiététique visant à préserver la masse maigre et la densité minérale osseuse.
Ce tétra-agoniste représente une stratégie pharmacologique prometteuse proche de l’efficacité de la chirurgie bariatrique dans le traitement de l’obésité morbide, tout en maintenant un profil de tolérance amélioré.
Molecular Design of Unimolecular Tetra-Receptor Agonists
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